Historique
Tout médicament capable de s'attaquer aux cellules en division est une chimiothérapie. Le terme de chimiothérapie a été crée au début du 20e siècle par Paul Ehrlich en lien avec la recherche de toxiques antibactériens. En effet, les antibiotiques, médicaments utilisés dans la plupart des infections microbiennes sont des chimiothérapies dont l'action est limitée à tel ou tel type de microbe. Certains agents découverts lors de la recherche d'antibiotiques se sont avérés trop toxiques pour lutter contre les affections microbiennes, mais ont trouvé une place dans l'arsenal anticancéreux.

C’est en 1943 que la toxicité hématologique des gaz moutarde (ou "moutarde à l’azote" appartenant à la classe chimique de l’ypérite) a été découverte accidentellement chez des marins américains exposés à ces gaz lors d’une attaque de la baie de Naples. Cette observation a été à l'origine des recherches de produits toxiques pour les cellules malignes. Les premiers essais thérapeutiques, initiés par Gilman, ont porté sur des cancers hématologiques en utilisant la méchlorméthamine dans le traitement de la maladie de Hodgkin et des syndromes lympho-prolifératifs.

Dans les années 1950 aux Etats-Unis, les découvertes et les essais cliniques ont pris leur essor :
-    1948, Farber utilise l’aminoptérine dans la leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant ;
-    1950, découverte du cyclophosphamide ;
-    1953, découverte du méthotrexate et association au purinéthol dans les premiers essais cliniques de traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique ;
-    1956, guérison de choriocarcinome avec le méthotrexate ;
-    1956, Heidelberger utilise le 5-fluorouracile dans les cancers digestifs, du sein et de la sphère ORL.


Au cours des années 1960, la cinétique cellulaire et tumorale a été étudiée.
Skipper a montré que la sensibilité de la tumeur à la chimiothérapie dépendait de la rapidité de croissance tumorale et de la fréquence du cycle cellulaire. Ces découvertes ont été à la base de l’intensification de la chimiothérapie, de l’association de plusieurs molécules entre elles (polychimiothérapie) et du traitement adjuvant. Ceci a permis de grandes avancées dans le traitement des leucémies et des cancers pédiatriques qui sont les plus proches de ce modèle.
Mendelsohn a incorporé de la thymidine tritiée durant la phase S de croissance des cellules tumorales permettant d’obtenir des informations sur le pourcentage et la vitesse de prolifération des tumeurs.

Les années 1970 ont représenté les années fastes de la chimiothérapie avec le développement des alcaloïdes de la pervenche, de la procarbazine, des anthracyclines et du cisplatine :
-    Carbone a incorporé les alcaloïdes de la pervenche (appelé aussi vinca-alcaloïdes) dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques ;
-    De Vita a développé le schéma MOPP (méchlorméthamine, vincristine, procarbazine, prednisone) dans le traitement de la maladie de Hodgkin ;
-    Bonadonna a introduit l’adriamycine (famille des anthracyclines), appelée également doxorubicine, dans le traitement du cancer du sein ;
-    Le cisplatine a été introduit dans le traitement des tumeurs germinales et ovariennes.

Les années 1980 ont vu la publication des grands essais cliniques menés sur de longues périodes permettant de valider les stratégies thérapeutiques actuelles, les travaux les plus marquants étant dans le cancer du sein. Les travaux de Goldie et Coldman ont mis en évidence l’hétérogénéité tumorale et les phénomènes de résistance. D’autre part, cette période a vu le développement de nouvelles molécules :
-    Développement d’analogues moins toxiques (ex. épirubicine moins toxique que l’adriamycine ; carboplatine moins toxique que le cisplatine) ;
-    Développement d’analogues structuraux (ex. vinorelbine analogue des alcaloïdes de la pervenche ; oxaliplatine analogue du cisplatine) ;
-    Développement de nouvelles classes : les taxanes (paclitaxel, docétaxel), les inhibiteurs de la topo-isomérase 1 (irinotécan, topotécan).

Mécanisme d’action
Les molécules de chimiothérapie sont des médicaments cytotoxiques, c’est-à-dire toxiques pour les cellules cancéreuses en division. Les agents cytotoxiques détruisent les cellules en interagissant avec les structures essentielles de la division cellulaire et de la survie cellulaire (Tableau I). La plupart de ces produits cytotoxiques ont pour cible l'ADN des cellules tumorales, sachant d'ailleurs que les cellules saines peuvent voir leur ADN attaqué par ces mêmes produits. En fonction des molécules utilisées, leur action se fera lors du cycle cellulaire alors que d’autres molécules auront une action indépendante du cycle cellulaire (Figure 1). Les cellules en division sont plus sensibles aux molécules de chimiothérapie.
Le problème principal réside dans l’absence partielle de sélection entre les cellules normales et tumorales à l’origine des toxicités, principalement sur les organes dont le degré de multiplication est élevé (ex. les cheveux). Le problème posé à l’oncologue est d'obtenir des lésions mortelles pour les cellules malignes au prix d'une toxicité tolérable pour l'organisme sain.

Figure 1. Chimiothérapie : mécanisme d’action et cycle cellulaire

Tableau 1. Classification des différentes molécules de chimiothérapie
Famille    Molécules    Cibles cellulaires
Anthracyclines/Anthracènediones    Doxorubicine
Epirubicine
Idarubicine
Mitoxantrone    Topoisomérase II
ADN
Inhibiteurs de la topoisomérase I    Irinotécan
Topotécan    Topoisomérase I
ADN
Antimétabolites    5-fluorouracile
Méthotrexate
Mercaptopurine
Fludarabine
Cytarabine
Gemcitabine
Capécitabine    Bases puriques et pyrimidiques
Alkylants    Cyclophosphamide
Melphalan
Ifosfamide
Busulfan    ADN
Poisons du fuseau    Vinorelbine
Vincristine
Vindésine
Vinblastine
Docétaxel
Paclitaxel    Tubuline
Sels de platine    Carboplatine
Cisplatine
Oxaliplatine    ADN

Modalités d’administration
Les molécules de chimiothérapie peuvent être administrées selon trois voies :
-    La voie intraveineuse pour laquelle un site implantable sera mis en place avant la 1ère cure sous anesthésie ;
-    La voie orale par comprimés ;
-    L’injection dans les séreuses (péritoine, plèvre, méninges).
Les traitements peuvent être administrés soit en hôpital de jour, soit à domicile ou dans des cabinets médicaux aménagés.

La plupart du temps, les molécules de chimiothérapie sont associées entre elles : c’est la polychimiothérapie ayant pour objectif de potentialiser l’efficacité individuelle de chaque molécule. Le choix des molécules dépend de :
-    L’activité sur la tumeur à traiter ;
-    Les mécanismes d’action complémentaire ;
-    L’absence de résistance croisée connue ;
-    La limitation de l’augmentation des risques toxiques.
Ces molécules peuvent être administrées soit :
-    De manière concomitante tous les 14, 21 ou 28jours ;
-    De manière séquentielle ;
-    Toutes les semaines.

Effets secondaires de la chimiothérapie

La toxicité aiguë
Les principaux effets toxiques de la chimiothérapie se manifestent au cours du traitement : on parle alors de toxicité aiguë. La toxicité aiguë est une toxicité immédiate survenant dans les heures ou les jours suivant l’administration de la cure. Les toxicités aiguës sont généralement réversibles et leur intensité dépend de chaque molécule. Les toxicités aiguës les plus fréquentes sont d’ordre hématologique, digestif, urinaire, cutané, neurologique, allergique et inflammatoire.

1)    La toxicité hématologique
La toxicité hématologique est la plus fréquente :
-    La diminution des globules blancs, leucocytes et polynucléaires neutrophiles, (leucopénie et neutropénie) augmente le risque d’infections ;
-    La diminution des globules rouges (anémie) accroît l’asthénie et la fatigue ;
-    La diminution des plaquettes (thrombopénie) majore le risque hémorragique.
La toxicité hématologique peut nécessiter des réductions des doses d’un ou plusieurs cytotoxiques et/ou un allongement du délai entre les cures de chimiothérapie.
Il existe des moyens pour prévenir ou corriger cette toxicité : ce sont les facteurs de croissance hématopoïétiques avec principalement le G-CSF pour la lignée blanche. L’anémie peut être corrigée soit par des transfusions et dans certaines indications par l’érythropoïétine (EPO). La thrombopénie, si elle fait courir un risque hémorragique important, sera corrigée par transfusions.

2)    Les troubles digestifs
Ils peuvent être de plusieurs natures :
-    Les nausées et les vomissements que l’on peut prévenir avec des molécules de plus en plus performantes ;
-    Les mucites correspondant à une inflammation de la muqueuse buccale pouvant se surinfecter soit par des champignons, soit par des bactéries. Les mesures préventives relèvent de l’hygiène locale associées à un traitement antifungique (anti-champignons) administré à titre prophylactique ;
-    Les diarrhées que l’on peut prévenir par une hygiène alimentaire adaptée et soulager avec des traitements simples de type lopéramide ;
-    La constipation que l’on peut prévenir par une hygiène alimentaire adaptée et soulager par des laxatifs.

3)    La toxicité sur le système urinaire
La toxicité rénale -  Les principales molécules impliquées dans la toxicité rénale sont le cisplatine et le méthotrexate. La toxicité rénale est prévenue en établissant une diurèse alcaline et en utilisant des molécules appartenant à la famille des thiols.
La toxicité vésicale – L’inflammation de la vessie se rencontre principalement avec le cyclophosphamide et l’ifosfamide. Cette toxicité est prévenue en utilisant le mesna.

4)    La toxicité cutanée
L’alopécie – C’est une toxicité très fréquente à des degrés variables. Elle peut être prévenue par la mise en place de casque réfrigérant avant et pendant l’administration de la chimiothérapie, ainsi que par certaines mesures simples de soin des cheveux tels que l’arrêt des permanentes et des couleurs pendant cette période.
L’onycholyse – Il s’agit de l’altération des ongles dont la principale molécule impliquée est le docétaxel.
Le syndrome main-pied – Il s’agit d’une desquamation plus ou moins importante au niveau de la paume des mains et de la plante des pieds. La prévention repose sur des mesures d’hygiène locale et une hydratation adaptée de la peau. Les principales molécules responsables de ce syndrome sont la capécitabine et les doxorubicines liposomales.

5)    La toxicité neurologique
Neuropathie périphérique – Les principales molécules à l’origine de neuropathies périphériques sont le paclitaxel et le docétaxel.
L’ototoxicité – Cette toxicité auditive est retrouvée avec le cisplatine.

6)    Réactions allergiques et inflammatoires
Allergie – Les réactions allergiques sont généralement imprévisibles et doivent être immédiatement signalées. Cependant, certaines molécules comme la paclitaxel sont connues pour être à l’origine d’allergie et une prévention d’emblée est faite par des antihistaminiques classiques.
Rétention hydrosodée – Ce phénomène est observé principalement avec le docétaxel pour lequel chaque cure est précédée et suivie d’un traitement par corticoïdes permettant d’éviter cette réaction.

La toxicité retardée
Les toxicités retardées apparaissent plusieurs mois ou année après la chimiothérapie. Parmi les toxicités retardées les mieux identifiées, on retrouve :
-    La toxicité cardiaque à type d’insuffisance cardiaque congestive observée après anthracyclines/anthracènediones. Chez des patients présentant ce type de troubles cardiaques préalablement au traitement, celui-ci sera modifié pour ne pas aggraver la pathologie cardiaque. D’autre part, certaines molécules peuvent prévenir l’apparition de cette cardiotoxicité comme le dezrazoxane.
-    Les leucémies et myélodysplasies secondaires au cyclophosphamide et aux anthracyclines/anthracènediones. Elles sont relativement rares et actuellement, il n’y a pas de moyen de les prévenir ou de prévoir quel patient serait plus susceptible de développer ce type d’atteinte hématologique.
-    La fibrose pulmonaire après bléomycine.
-    Les atteintes du système reproductif : la chimiothérapie peut conduire à une stérilité par atteinte directe du système de reproduction aussi bien masculin que féminin. La chimiothérapie peut être toxique pour le fœtus au cours des trois premiers mois de grossesse.