Introduction et définition
La notion de thérapie ciblée est un concept qui a pris son essor au début des années 1990. En effet, malgré une diminution importante du risque de rechute, les résultats des traitements classiques, chimiothérapie et hormonothérapie, ne sont pas entièrement satisfaisants. Il était donc nécessaire de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques et d’identifier de nouvelles cibles potentielles. Les progrès de la recherche fondamentale ont permis d’établir que la cellule tumorale interagissait avec son environnement. La recherche académique et industrielle a développé des molécules dirigées contre ces cibles thérapeutiques. Les thérapeutiques ciblées, par un mécanisme non directement cytotoxique, visent à contrôler la maladie sur une longue période. Selon leur nature et leur mode d’action, ces molécules vont s’intégrer dans une stratégie thérapeutique globale où elles feront partie de schémas utilisant conjointement la chimiothérapie et/ou l’hormonothérapie et/ou la radiothérapie. De ce fait, le nombre de schémas thérapeutiques possibles devient élevé et le profil biologique de chaque tumeur oriente la décision thérapeutique vers un traitement de plus en plus personnalisé.
Le nombre de gènes et de fonctions cellulaires qui jalonnent la transformation d’une cellule normale en cellule tumorale fait que le nombre de cibles thérapeutiques potentielles est extrêmement important. Cependant, il faut trouver des cibles suffisamment spécifiques de la cellule cancéreuse pour la rendre repérable sans ambigüité et suffisamment importantes dans le processus tumoral pour que leur blocage ait une activité thérapeutique. A ce titre, l’hormonothérapie a représenté la première thérapie ciblée même si celle-ci ne s’adressait pas encore à une cible unique mais à un ensemble d’organes-cibles sensibles à une hormone donnée car pourvus des récepteurs correspondants.
Les anomalies des voies de signalisation cellulaire sont largement impliquées dans la cancérogenèse. Les progrès technologiques en biologie moléculaire ont permis d’identifier certains de ces dysfonctionnements, caractérisant les tissus cancéreux et de proposer des approches thérapeutiques ciblées agissant spécifiquement au niveau de ces anomalies moléculaires. Les approches thérapeutiques développées visent soit à bloquer la signalisation au niveau extracellulaire à l’aide d’anticorps monoclonaux dirigés contre le facteur de croissance ou contre la partie extracellulaire du récepteur membranaire, soit à bloquer la signalisation intracellulaire à l’aide d’inhibiteurs de phosphorylation, agissant sur la partie intracellulaire du récepteur ou au niveau de protéines intracellulaires intermédiaires impliquées dans la cascade de signalisation. Les principales cibles moléculaires actuellement visées par les traitements disponibles sont de trois types :
-    Les récepteurs de la famille HER ;
-    La transduction du signal et les seconds messagers ;
-    L’angiogenèse.

Les récepteurs de la famille HER
La famille des récepteurs membranaires HER (Human Epidermal Growth Factor Receptor = EGFR) est constituée de quatre protéines (HER1, HER2, HER3, HER4). Ces récepteurs sont impliqués dans la prolifération cellulaire et la différenciation cellulaire. La surexpression de HER1 et/ou HER2 dans les tissus tumoraux est corrélée à un mauvais pronostic dans de nombreuses formes de cancers (sein, colon, poumon, estomac, ORL …) et, de ce fait, constituent des cibles thérapeutiques intéressantes. Dirigées contre ces récepteurs, les stratégies adoptées sont de deux types. L'utilisation d'anticorps monoclonaux permet d'inhiber la fixation du ligand sur son récepteur. La seconde approche est basée sur l'élaboration  d'inhibiteurs de tyrosine kinase capables de se fixer sur le site de phosphorylation du récepteur. Dans les deux cas, l'activité thérapeutique passe par le blocage des signaux de transduction (Tableau I, Figure 1).

Les anticorps monoclonaux
Les anticorps monoclonaux sont, sans conteste, une des révolutions thérapeutiques de ces dernières années en cancérologie. Du fait de la spécificité absolue de l’anticorps pour sa cible, ils illustrent parfaitement le concept de thérapie ciblée. Le rituximab (MabThera, Rituxan) fut le premier anticorps monoclonal commercialisé dans le monde pour le traitement des lymphomes non hodgkiniens.  Les progrès réalisés dans le domaine des anticorps monoclonaux depuis l’arrivée du rituximab sont en partie liés au progrès des biotechnologies. Parmi les anticorps monoclonaux de nouvelle génération dits "humanisés", les plus marquants sont le cetuximab (Erbitux) indiqué dans le traitement des cancers colorectaux et ORL, et le trastuzumab (Herceptine) indiqué dans le traitement des cancers du sein et de l’estomac surexprimant HER2.

Les inhibiteurs de tyrosine kinase
Contrairement aux anticorps monoclonaux, les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) sont des petites molécules qui interagissent avec le récepteur à l’EGF au niveau intracellulaire (Tableau I, Figure 1). Leurs principales indications sont dans le cancer du sein, le cancer bronchique

Tableau I. Molécules ciblant le récepteur à l’Epidermal Growth Factor (EGF)
Molécule    Spécialité    Type    Indications
Rituximab    MabThera Rituxan    Anticorps monoclonal    - Lymphomes non hodgkiniens
- Leucémie lymphoïde chronique
Cetuximab    Erbitux    Anticorps monoclonal    - Cancer colorectal métastatique
- Cancers ORL
Trastuzumab    Herceptine    Anticorps monoclonal    - Cancer du sein
- Cancer de l’estomac
Lapatinib    Tyverb    ITK    Cancer du sein métastatique
Gefitinib    Iressa    ITK    Cancer bronchique non à petites cellules métastatique
Erlotinib    Tarceva    ITK    - Cancer bronchique non à petites cellules métastatique
- Cancer du pancréas
ITK, inhibiteur de tyrosine kinase

Les effets secondaires
Le rituximab est administré par voie intraveineuse. Ses principaux effets secondaires sont :
-    Le syndrome de relargage des cytokines
-    Le syndrome de lyse tumorale
Le cetuximab est administré par voie intraveineuse. Ses principaux effets secondaires sont :
-    Des réactions allergiques aiguës  lors de la 1ère perfusion nécessitant l’administration préalable d’antihistaminiques afin d’en limiter la survenue
-    Des toxicités cutanées sous forme de rash cutané, d’inflammation du pourtour des ongles, de sécheresse cutanée et des modifications du système pileux
Le trastuzumab est administré par voie intraveineuse.  C’est un médicament globalement bien toléré. On pourra noter cependant quelques effets secondaires :
-    Réactions d’hypersensibilité immédiate, rarement sévères
-    Toxicité cardiaque à type d’insuffisance cardiaque congestive chez les patients traités par anthracyclines

Figure 1. Mécanisme d’action des molécules agissant sur le récepteur à l’Epidermal Growth Factor

La transduction du signal et les seconds messagers
La transduction signal correspond au processus par lequel une molécule extracellulaire va activer un récepteur membranaire créant ainsi une modification des molécules intracellulaires, entraînant secondairement une réponse de la cellule. Il s’en suit une cascade de signaux à l’intérieur de la cellule : à chaque étape de la cascade, le signal peut être amplifié et, de ce fait, un signal très faible peut provoquer une réponse importante. Le signal va entraîner des modifications cellulaires soit au niveau de l’ADN, soit dans l’activité des enzymes du cytoplasme. Cette cascade d’événements va conduire à l’activation intracellulaire du gène Ras. Or, les protéines de la famille Ras sont mutées dans 30 % des cancers humains. Il existe actuellement plusieurs possibilités pour agir sur Ras (Tableau II) :
-    Les molécules agissant directement sur Ras : les inhibiteurs de la farnésyl transférase ;
-    Les inhibiteurs de l’activité kinase intracellulaire ;
-    Les molécules agissant sur la voie PI3K/PTEN/AKT/mTOR.
Toutes ces molécules sont administrées par voie orale.

Les molécules agissant directement sur Ras : les inhibiteurs de la farnésyl transférase
La farnésylation est une réaction chimique indispensable à l’activation des protéines Ras : cette réaction chimique s’opère sous l’action d’une enzyme, la farnésyl transférase. L’inhibition de la farnésylation, par les inhibiteurs de la farnésyl transférase, entraîne certains effets anticancéreux.
Actuellement, il existe deux inhibiteurs de la farnésyl transférase développés principalement dans les cancers hématologiques : le tipifarnib (Zarnestra) et le lonafarnib (Sarasar).

Les inhibiteurs de l’activité kinase intracellulaire
Ce sont des inhibiteurs des sérine-thréonine kinases impliquées dans les mécanismes de chimiorésistance. A ce jour, trois molécules sont commercialisées : l’imatinib (Glivec) dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique et les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) ; le sorafenib (Nexavar) dans le traitement du cancer primitif du foie (appelé également carcinome hépatocellulaire ou hépatocarcinome) et du cancer du rein métastatique ; le sunitinib (Sutent) indiqué dans le cancer du rein métastatique et les GIST après échappement au Glivec.

Les inhibiteurs de la voie PI3K/PTEN/AKT/mTOR
Il s’agit d’une des voies importantes de la transmission du signal à l’intérieur de la cellule. A ce jour, ce sont les inhibiteurs de mTOR qui ont montré les résultats les plus intéressants. Deux molécules sont commercialisées : l’everolimus (Afinitor) et le temsirolimus (Torisel), tous deux indiqués dans le traitement du cancer du rein métastatique.
Tableau II. Molécules agissant sur la transduction du signal
Molécule    Spécialité    Type    Indications
Tipifarnib    Zarnestra     IFT    Développé dans les cancers hématologiques
Lonafarnib    Sarasar    IFT    Développé dans les cancers hématologiques
Imatinib    Glivec    ITK    - Leucémie myéloïde chronique
- GIST
Sorafenib    Nexavar    ITK    - Cancer primitif du foie
- Cancer du rein métastatique
Sunitinib    Sutent    ITK    - Cancer du rein métastatique
- GIST
Everolimus    Afinitor    Inhibiteur de mTOR    Cancer du rein métastatique
Temsirolimus    Torisel    Inhibiteur de mTOR    Cancer du rein métastatique
IFT, inhibiteur de la farnésyl transférase ; ITK, inhibiteur de tyrosine kinase ; GIST, tumeurs stromales gastro-intestinales

Les effets secondaires
Les inhibiteurs de la farnésyl transférase et l’imatinib sont généralement bien tolérés.
Le sorafenib et le sunitinib présentent les effets secondaires suivants :
-    Syndrome main-pied
-    Hypertension artérielle
-    Dysfonction de la fonction cardiaque ventriculaire
-    Diarrhées
-    Fatigue
-    Altération de la fonction thyroïdienne
-    Toxicité rénale rarement sévère
Avec les inhibiteurs de mTOR, les effets secondaires les plus fréquents sont :
-    Toxicité pulmonaire allant de la simple toux à la pneumopathie interstitielle
-    Mucites
-    Anémie
-    Hyperglycémie
-    Hypercholestérolémie
-    Toxicité cutanée à type de rash cutané et d’acné

L’angiogenèse
L’angiogenèse est la formation de vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants. De ce fait, elle soutient la croissance tumorale et facilite le processus métastatique. C’est donc une cible intéressante dans la stratégie de lutte contre le cancer. Elle est régulée par un équilibre complexe entre divers facteurs naturels, parmi lesquels le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor), apparaît comme un élément clé de l’angiogenèse.
Les agents anti-angiogéniques n’agissent pas directement sur les cellules tumorales mais sur une population cellulaire normale : les cellules endothéliales constitutives des vaisseaux sanguins. Ils n’éradiquent pas la tumeur mais contrôlent sa croissance. Ceci explique, pourquoi ils doivent être utilisés en association avec une chimiothérapie classique ou en relais pour stabiliser une maladie résiduelle minimale, voire en traitement de maintenance.
Parmi les principaux anti-angiogéniques disponibles, on retrouve : le bevacizumab (Avastin) indiqué dans le cancer colorectal métastatique, le cancer du sein métastatique, le cancer bronchique non à petites cellules métastatique non épidermoïde, et le cancer du rein métastatique ; la thalidomide et la lenalidomide (Revlimid) indiquées dans le traitement du myélome multiple résistant à la chimiothérapie.

Les effets secondaires
Avec le bevacizumab, les effets secondaires notoires sont :
-    Hypertension artérielle
-    Saignements
-    Mauvaise cicatrisation
-    Protéinurie généralement sans retentissement clinique
-    Perforation gastro-intestinale peu fréquente
Pendant de longues années, la thalidomide a été un médicament mis de côté en raison des atteintes tératogènes qu’elle avait entraîné. C’est la raison pour laquelle, ce produit est strictement contre-indiqué chez la femme enceinte. En dehors de ce point, les effets secondaires majeurs du produit sont : des neuropathies périphériques, de la somnolence, des vertiges et des céphalées.